고지혈증 치료의 일차목표는 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 낮추는 것이며, 이후 중성지방과 고밀도지단백 콜레스테롤(HDL-C)을 조절하도록 한다. 치료에서 가장 중요하게 사용되는 약제는 statin이며, 일차적으로 사용되는 약물이다. 그러나 statin에 의한 부작용이 있거나 statin 사용의 금기에 해당하는 경우에는 다른 약제의 투여를 고려하게 된다. 이 때 여러 가지 약제 중에서 LDL-C, 중성지방 그리고 HDL-C에 모두 유효하게 작용하는 nicotinic acid의 단독 투여에 따른 치료 효과를 생각할 수 있다.
HDL-C 증가, 중성지방과 LDL-C 감소
statin, fibrates 투여에 비해 HDL-C를 유의하게 증가시키는 것으로 알려져 있는 약물은 니코틴산이며, 임상적으로 추천되고 있는 최대 용량(2000 mg/day)에서 HDL-C를 최대 26% 증가시키는 것으로 밝혀져 있다. 1000mg 용량에서도 니코틴산은 fibrates보다 상당히 높은 15-20% 정도로 HDL-C를 증가시킨다. 메타 분석 결과 니코틴산은 fibrates보다 1.6배 더 HDL-C를 증가시키는 것으로 입증되었다. 아울러 니코틴산은 statin 치료에서보다 더 큰 정도로, 또한 fibrates 치료시와 같은 수준으로 혈청 중성지방치를 감소시켰다.
이상지질혈증 환자를 대상으로 한 여러 연구에서, 하루 nicotinic acid 서방정 1000 mg을 투여하면 HDL-C가 15-17% 증가하였다. 2000mg 용량에서는(일일 최대 권장 용량), HDL-C가 23-26% 증가하였고, 중성지방은 29-35% 감소하였으며, LDL-C는 14-17% 감소하였다. 또한 이러한 연구들은 nicotinic acid 서방정이 염증 지표인 C-reactive protein(CRP) 뿐 아니라, lipoprotein(a)[Lp(a)]도 유의하게 감소시킨다는 점을 보여주었다. 니코틴산은 대사 증후군, 당뇨병과 관련이 있는 죽상경화 유발성 이상지질혈증의 주요 성분인 small dense LDL 입자수도 감소시켰다(그림 1).
nicotinic acid는 간에서 지방산 합성을 통한 중성지방 생성을 억제하고, apoB의 생성을 억제하면서 분해를 촉진하며, 지방조직에서는 지방산 운반을 감소시키고 지방산 합성 및 에스테르화를 감소시켜 중성지방 합성을 감소시킨다. 이를 통해 small dense LDL-C를 감소시키고 VLDL, LDL-C를 감소시키며 또한 Lp(a)를 유일하게 감소시키는 약제이다. 또한 HDL-catabolism 수용체를 감소시키는 기전으로 HDL, Apo A-1 흡수 및 제거에 관여하여 Apo A-1을 증가시켜 HDL 및 HDL2를 증가시킨다. 최근 Adipocytes(지방세포)에 위치한 nicotinic acid 수용체(PUMA-G/HM74A)의 분자생물학적 구조가 밝혀졌으나, 이는 간에 대한 nicotinic acid의 중추적인 역할에 이어 이차적인 역할을 담당하는 것으로 알려졌다. nicotinic acid는 이외에도 지방 세포에서 AMP/PKA 경로를 차단하며 혈장에서 간접적으로 CETP를 저해한다는 사실과 대식세포에서 PPARγ를 활성화시키며, adhesion molecule의 발현을 감소시키는 등 직접적인 항동맥경화 작용을 보이는 것으로 알려졌다.
nicotinic acid 서방정 및 statin, fibrates 투여에 의한 혈중 지질프로파일 개선 효과를 비교해 보면, 먼저 HDL-C의 경우 각각 15-35％, 5-15％, 10-20％ 증가되어 nicotinic acid가 가장 우수한 결과를 나타냈다. 그리고 LDL-C의 경우는 각각 5-25％, 18-55％, 5-20％ 감소하여 statin이 가장 큰 감소를 나타내었으며 중성지방의 경우는 각각 20-50％, 7-30％, 10-50％ 감소하여 nicotinic acid와 fibrates가 비슷한 수준으로 우수한 감소 효과를 나타내었다. 또한 nicotinic acid 서방정의 일일 투여 용량에 따른 HDL-C, LDL-C, Lp(a), 중성지방의 변화를 조사한 한 연구에서는 nicotinic acid 서방정 1000mg, 2000mg 투여시 LDL-C 감소가 각각 8％, 16％였으며, HDL-C 증가는 각각 16％, 25％로 2,000 mg까지는 용량의존적으로 지질개선 효과가 나타남을 알 수 있다(그림 2).
니코틴산의 임상 연구결과
가족성 죽상경화증 치료 연구(Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS)와 Coronary Drug Project(CDP) 등의 연구에서는 니코틴산이 유의하게 HDL-C를 높이고, 중성지방을 낮추었으며, 이러한 변화는 임상적 결과의 유의한 감소로 이어졌다. 미국 국립 심장 폐, 혈액 연구소에서 시행한 연구인 CDP에서는 nicotinic acid와 위약을 5년간 투여한 후 HDL-C 증가로 인한 임상적 효과를 조사하였으며, 니코틴산 투여가 대조군에 비해 관동맥질환 및 심혈관질환 사망률과 질병률을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이전에 심근 경색이 발생하였던 남성 8,341명은 니코틴산을 포함한 서로 다른 지질 개선 요법에 따라 치료를 받았고, 6년 뒤, 니코틴산 치료군에서는 대조군에 비해 치명적이지 않은 심근 경색이 26%, 뇌혈관 사건이 24% 줄어들었다. 9년간(총15년) 더 추적 조사한 뒤, 대조군과 비교하여 전체 사망률 및 관동맥 사망률이 각각 11％, 12％ 감소하여 유의한 차이를 나타냈다.
이와 유사하게 Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study에서는 대조군과 비교하여 총 사망률이 26% 감소하였고(p<0.05), 니코틴산과 clofibrate를 복용한 환자의 CHD(coronary heart disease)사망률은 36% 감소하였다 (p<0.01). 이러한 결과들은 대규모 연구에서 CHD 진단을 받은 비슷한 환자들에게 statin 만을 투여하여 얻어진 위험 감소율(약 25 %)과 비교하면 더 큰 효용성을 보임을 알 수 있다.
니코틴산 서방형의 장점
이상의 인상적인 결과에도 불구하고, 이전에 이용할 수 있었던 제형과 관련된 부작용, 즉 안면홍조, 당대사 이상의 부작용 때문에 과거에는 일상적 진료에서 니코틴산 사용이 제한되었다. 속효성(immediate release, IR) 니코틴산은 대부분의 환자에서 피부 홍조를 유발하여 연구에 참여하였던 환자의 최대 25%가 치료를 중단하기에 이르렀다.
니코틴산의 HDL-C 상승효과를 유지하면서, 이러한 부작용을 감소시키기 위하여 nicotinic acid 서방정(extended release form)이 개발되었다. nicotinic acid 서방정은 하루 한 번, 취침전 투약하며, 속효성 제형과 비교할 때, 홍조 발생률이 줄어들었고, 심한 간독성 증례는 보고되지 않았으며, 당대사 이상의 경우도 심하지 않은 것으로 나타났다. 제2형 당뇨병 환자중를 대상으로 시행한 ADVENT(Assessment of Diabetes Control and Evaluation Study) 연구를 보면 HDL-C수치가 각각 19%와 24% 증가하였고 반면에 중성지방치는 각각 13%와 28% 감소하였으며, HbA1C는 nicotinic acid 서방정 1,500 mg군에서 16주시점에서 약간 증가한 것을 제외하고는 모든 군에서 유의한 차이가 없었다. 그러나 혈당이 조절되지 않은 당뇨환자에서의 사용은 유의할 필요가 있다. 가장 흔한 부작용인 홍조는 투여 환자 중 약 75%에서 발생하지만, 홍조 때문에 치료를 중단한 환자는 복용 환자 중 10% 미만이다. 대개의 경우에는 홍조가 치료 초기 몇 주 내에 발생하는데, 이는 내성이 비교적 초기에 발생함을 의미한다. 약을 먹기 약 30분 전에 저지방 간식을 먹고 취침 전에 약을 복용한다면 홍조 발생을 최소화할 수 있고, Aspirin을 투여하면 증상을 완화시킬 수 있다. ■
